“La experiencia con el sabor del ibuprofeno condujo a la identificación de propiedades antiinflamatorias en el aceite de oliva virgen extra”

Gary K. Beauchamp


Fue en 1999 en Erice, una ciudad medieval en el oeste de Sicilia, situada en la cima de una montaña con vistas al mar, cuando olí, bebí, saboreaba y bebía pura grasa líquida de un vaso. Estuve en una reunión sobre la ciencia de la gastronomía molecular, que incluyó a físicos, químicos, biólogos, cocineros, escritores de alimentos y otros fascinados por la ciencia de la cocina; Estábamos sentados alrededor de mesas en viejos edificios de piedra. Como psicobiólogo que investiga la percepción del gusto, la reunión fue directa en mi área de interés. Ugo Palma, el organizador de la reunión y físico de la Universidad de Palermo, vertió aceite de oliva virgen extra recién prensado de la granja de su familia en copas para una degustación tradicional. Mis primeras impresiones fueron variadas. Parecía muy extraño, de hecho un poco repugnante — para beber grasa líquida. Sin embargo, olfateé, saboreé y tragué según lo dirigido por Ugo. Mientras el aceite estaba en mi boca, me dio una impresión aceitosa suave y no del todo agradable. Cuando se ingiere, se desliza suavemente. Pero, unos segundos después, sentí una fuerte sensación de ardor o ardor en la parte posterior de mi garganta. Esta sensación de ardor creció en fuerza hasta que tosí; Otros en el grupo tosieron en concierto. Para mí, la sensación era sorprendentemente familiar, pero no en asociación con el aceite de oliva o cualquier otro alimento. En cambio, fue idéntica a la sensación que había experimentado al tragar la forma líquida del ibuprofeno, el medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que se descubrió en la década de 1960, cuando los científicos buscaban una alternativa a la aspirina y sus efectos secundarios potencialmente graves. Yo instantaneamente me pregunto: ¿Podría haber un agente antiinflamatorio natural en el aceite de oliva virgen extra? ¿Podría su consumo a lo largo de toda una vida sustentar (en parte) los beneficios para la salud bien conocidos de consumir una dieta mediterránea tradicional? A lo largo de los años he tenido numerosas “ideas” locas, aunque prácticamente todas fueron efímeras. Sin embargo, este parecía tan claro que odiaba descartarlo. Y, 20 años después, la creciente evidencia indica que hay algo para eso. Pero también es un ejemplo interesante de cómo los intereses de fondo y La experiencia puede proporcionar una preparación inadvertida para hacer conexiones fortuitas, en este caso entre la sensación acre del aceite de oliva virgen extra y su farmacología.

Sabor, gusto y medicina

La palabra gusto tiene dos significados en el ámbito de los alimentos, uno científico y otro coloquial. El significado coloquial más connota sabor, y se refiere a la percepción general de los alimentos y bebidas, que incluye no solo su sabor, sino también su olor y sus características somatosensoriales (aquellas relacionadas con el tacto, la temperatura y el dolor). El significado científico del gusto se refiere solo a las sensaciones que están mediadas por receptores especializados del gusto localizados, en humanos, principalmente en la lengua y el paladar de la cavidad oral. (Recientemente, se han encontrado receptores del gusto en otros órganos, como el intestino, pero no contribuyen a nuestro sentido del gusto).

Estos receptores moleculares están conectados a partes específicas del cerebro relacionadas con el gusto. El sentido humano del gusto en este sentido científico se puede caracterizar por un pequeño número de categorías primarias: dulce, salado, umami, ácido y amargo. Los tres primeros, presumiblemente, sirven para identificar y motivar el consumo de alimentos que son ricos en carbohidratos, sodio y aminoácidos y proteínas, respectivamente. Puede existir sabor amargo para evitar las frutas no maduras y otros irritantes ácidos. El amargor inhibe el consumo excesivo (tanto de insectos como de mamíferos) de compuestos principalmente de origen vegetal que pueden ser tóxico, pero puede tener propiedades medicinales en concentraciones más bajas; Los ejemplos de tales compuestos incluyen miembros de los alcaloides de clase basados ​​en nitrógeno, tales como quinina, cafeína y estricnina. Estas cualidades gustativas primarias tienen una larga historia en el pensamiento filosófico y biológico. Aristóteles pensó que el gusto y los sentidos táctiles estaban estrechamente relacionados. Su lista de cualidades de sabor primarias era muy similar a la que se acepta actualmente, pero no incluyó umami, que es una adición del siglo XX. También incluyó astringente, áspero y picante, que ahora sabemos que son parte del sistema somatosensorial en lugar de sensaciones de sabor. Sin embargo, es muy fácil ver por qué Aristóteles y otros como Galen y, incluso antes, los filósofos indios que discuten el concepto de Rasa (que significa sabor) en la medicina ayurvédica, categorizaron estos estímulos somatosensoriales con el sentido del gusto: parecen estar localizados en la boca, y proporcionan información sobre las características químicas de los alimentos. Y para muchos de estos filósofos antiguos, así como para los practicantes más modernos de la medicina tradicional, el “sabor” de una planta ha servido como una señal de su actividad farmacológica potencial. Mucho más recientemente, en un importante pero desatendido trabajo de la década de 1960, el psicofarmacólogo Roland L. Fischer y sus colegas identificaron la cavidad oral de una persona como una preparación farmacológica in situ; consideraron la respuesta gustativa como una expresión sensorial de la quimiorecepción, lo que significa que la percepción del gusto podría, en sentido amplio, ser un indicador de la eficacia fisiológica. Me fascinó la primera vez que leí el trabajo de Fischer cuando era estudiante postdoctoral a principios de la década de 1970, y comencé a preguntarme por qué “saboreamos” lo que hacemos. Lo que dijo Fischer parecía tener tan buen sentido evolutivo, a pesar de que había poco apoyo experimental para la idea. La fascinación por esta visión especulativa jugó un papel en la preparación para el descubrimiento de un compuesto antiinflamatorio en el aceite de oliva.

El sabor del ibuprofeno

Con mis colegas en el Monell Chemical Senses Center en Filadelfia, llevo a cabo estudios básicos y traslacionales de los sentidos del gusto, el olfato,

y quimioterapia (irritación química inducida, como la quemadura de pimientos picantes). Una de nuestras consultas me condujo a mi familiaridad con el sabor del ibuprofeno. A principios de la década de 1990, trabajábamos con la compañía ahora conocida como RB en su remedio para el resfriado y la gripe, Lemsip. Se vende casi exclusivamente en el Reino Unido y los países de la Commonwealth, este polvo se disuelve en agua caliente para hacer una bebida con sabor a limón. Sus ingredientes farmacológicamente activos fueron un fármaco antiinflamatorio (paracetamol o paracetamol) y un descongestionante (clorhidrato de fenilefrina). La compañía había querido reemplazar el paracetamol con ibuprofeno, pero en las pruebas, los usuarios se quejaron de que “tenían un mal sabor” o que eran “amargos”. eso. Mis colegas Paul Breslin y Barry Green (ambos con amplia experiencia probando muchas cosas para la ciencia) y probé tanto Lemsip como ibuprofeno puro. Sin embargo, no estábamos de acuerdo con los informes de los consumidores de que Lemsip “sabía” mal o era amargo. En cambio, tenía otro atributo sensorial muy distinto y desagradable: quemaba la garganta. Los consumidores habían confundido el gusto con la somatosensación, tal como Aristóteles había hecho. Y obviamente, si eres enfermo con un dolor de garganta, un medicamento que se suma a ese dolor no es bienvenido. Como investigadores en el gusto y el sabor, encontramos que este atributo sensorial (una picadura o quemadura o pungencia localizada casi exclusivamente en la garganta) es muy extraño e inusual. En particular, contrastó notablemente con otros irritantes como los pimientos picantes (y su ingrediente activo, la capsaicina) o la carbonatación, los cuales estimulan muchas ubicaciones en la cavidad oral. Esta idea llevó a Breslin y Green a preguntarse si podría haber algunos receptores sensoriales novedosos en la garganta que sean particularmente sensibles al ibuprofeno. Los científicos sensoriales sueñan con la posibilidad de descubrir nuevos receptores o de encontrar nuevas vías sensoriales, por lo que mis colegas estaban ansiosos por estudiar el “sabor” del ibuprofeno con mayor profundidad. Y por suerte para nosotros, también lo fue la empresa. En este caso, resultó que ambas partes debían estar satisfechas solo en parte. En el curso de su rigurosa investigación en la percepción sensorial del ibuprofeno, Breslin y Green descubrieron que si el pH de una solución de ibuprofeno se elevaba por encima de 7 (pH neutro), la quemadura de la garganta casi desaparecía. Este resultado proporcionó una solución potencial al problema práctico: la compañía podría simplemente elevar el pH de Lemsip. Desafortunadamente, hubo un problema fundamental con esta “solución”. Una bebida con sabor a limón con un pH superior a 7 ya no tiene el sabor agrio que está mediado por el ácido, por lo que no le sabría a los consumidores una locura. Hoy en día, el compuesto antiinflamatorio en Lemsip sigue siendo el paracetamol. Pero esta incursión en el estudio del sabor de Lemsip explica por qué tuve una amplia experiencia en la prueba del ibuprofeno líquido. Aparte de los temas universitarios que contratamos para realizar análisis sensoriales, es probable que pocos en el mundo hayan probado el ibuprofeno como parte de sus habilidades.

Erice y Eureka

Mi invitación a asistir al taller sobre gastronomía molecular en Erice en 1999 tuvo suerte. Fue una pequeña reunión con aproximadamente 40 participantes de una amplia gama de antecedentes. Mi amigo Harold McGee, quien es notable por haber escrito la Biblia científica culinaria, Sobre la comida y la cocina, escribió una mini-historia de esta serie de reuniones en su blog, Curious Cook. McGee señala que el término gastronomía molecular se originó en la primera reunión sobre el tema en 1992, antes de que la cocina experimental se hiciera prominente. El objetivo de acuñar este título tan grandioso fue aparentemente impresionar a los financiadores en el gobierno italiano de que este tipo de ciencia merecía una gran atención. La reunión se caracterizó por el requisito de que cada participante conduzca un “experimento” de comida o sabor, pero en realidad, lo que generalmente hicieron fue realizar una demostración. Mi contribución consistió en demostrar nuestra investigación de que cuando se agrega sal al agua de quinina, se inhibe el amargor, lo que mejora el sabor dulce. Este requisito de experimentación también fue el motivo de la degustación de aceite de oliva extravirgen de producción propia en Ugo Palma y la quemadura de garganta resultante que me recordó la sensación similar producida por el ibuprofeno. Desde esa reunión, he participado en catas de aceite de oliva en todo el mundo e incluso he dado clases para capacitar a los “sommeliers a ser” de aceite de oliva. El mundo de la degustación de aceite de oliva es muy curioso. La mayor parte del esfuerzo, especialmente en Europa, donde la mayoría de oliva virgen extra

el petróleo se produce, y donde las regulaciones son más estrictas, parece centrarse en detectar “defectos” a menudo bastante sutiles. Se piensa que estos defectos reflejan problemas en el cultivo de las aceitunas, así como problemas en la producción y almacenamiento del aceite. Se identifican principalmente por el olfato y se describen con términos tales como sedimento mohoso, mohoso, rancio, metálico, fangoso y vinagre. De hecho, para que un aceite de oliva sea oficialmente considerado ExtraVirgin por la Unión Europea, no debe tener prácticamente ninguno de estos indicios.

atributos capaces. Este aceite es uno de los únicos alimentos en el mundo que depende de la evaluación sensorial humana para su designación oficial, aunque hay algunas organizaciones que intentan suplantar o al menos complementar las pruebas sensoriales humanas con análisis químicos. El sistema oficial de puntuación en la Unión Europea sí identifica tres características sensoriales positivas de los aceites de oliva virgen extra: afrutado, amargo y picante. La frutalidad se refiere a los atributos positivos y atractivos del olor del aceite.

Los otros dos presentan un acertijo. La amargura en la mayoría de los alimentos no es un atributo positivo. Como se mencionó anteriormente, la mayoría de los investigadores del gusto creen que la capacidad de un organismo para detectar la amargura evolucionó para protegerla contra el consumo de alimentos potencialmente dañinos, aunque las plantas medicinales a menudo se caracterizan por su amargura. ¿Podría la amargura de algunos aceites de oliva virgen extra ser un signo de la presencia de compuestos saludables? Esta misma pregunta surge con el tercer atributo sensorial positivo de los extraordinarios aceites de oliva virgen extra, su propiedad picante o que quema la garganta, la sensación que encontré tan sorprendente después de probar el aceite por primera vez. El doloroso sentimiento generalmente estimula la tos, y los catadores primerizos generalmente encuentran la experiencia tan desagradable como yo. Entonces, ¿por qué esta sensación, que presumiblemente existe para proteger al organismo del daño, se considera un atributo deseable del aceite de oliva virgen extra? Estas fueron las preguntas más importantes que tuve al experimentar el aceite de Palma. ¿Podría ser que esta sensación señala la presencia de un compuesto valioso, quizás relacionado con la salud? Al igual que el uso del “gusto” para identificar las medicinas tradicionales, ¿estaba la presencia de esta pungencia señalando sus atributos medicinales? ¿Puede ser una coincidencia que algunos de los supuestos beneficios para la salud del uso a largo plazo del ibuprofeno, como los estudios epidemiológicos que muestran una incidencia reducida de algunos cánceres y enfermedades neurodegenerativas, coincidan con muchos de los beneficios de una dieta mediterránea rica en extra virgen? ¿aceite de oliva? Al final, Palma me dio el aceite sobrante para llevar a casa a Monell para que pudiéramos probar esta hipótesis poco probable pero intrigante.

Carrera hacia la identificación

Una vez que regresé a Filadelfia, el primer paso fue pedirle a Paul Breslin que probara el aceite de Palma. Me gusta decir que Breslin lo hizo con prontitud y, habiendo saboreado y tragado el aceite, me preguntó con perplejidad “¿Por qué pusiste ibuprofeno en este aceite?” Esta cuenta puede ser apócrifa, pero es una buena historia. Sin embargo, no hay duda de que Breslin estuvo de acuerdo en que la impresión sensorial en la garganta era idéntica a la que tan a menudo habíamos experimentado cuando estábamos probando Lemsip e ibuprofeno. Con la confirmación de Breslin en la mano, nos dispusimos a ver si podíamos

convencer a los colegas para que pongan a prueba nuestra pregunta: ¿El aceite de oliva virgen extra contiene uno o más compuestos que estimulan la irritación de la garganta y tienen actividad antiinflamatoria? Breslin y yo no somos químicos, y este problema fue primero uno químico: ¿qué compuesto está causando la irritación de la garganta? Tuvimos la suerte de que a Ferdi Naf de Firmenich, una gran compañía suiza de sabores y fragancias, le intrigara la idea. Él indujo a dos de sus colegas químicos de los Estados Unidos, Jianming Lim y Jana Pika, a trabajar en el problema. Lim y Pika pasaron muchos meses químicamente dividiendo el aceite de oliva virgen extra fresco en diferentes componentes o fracciones, y luego probaron cada fracción para ver si irritaba la garganta. Al final, encontraron solo una de esas fracciones, y los análisis adicionales mostraron que contenía un solo compuesto que aparentemente era responsable de todos

La irritación de la garganta. Muchos de los otros compuestos en las muestras de aceite eran amargos, pero en este punto parecía que estábamos buscando caracterizar químicamente un solo compuesto. Después de purificar y analizar este compuesto aún más, su estructura lo identificó como uno de una gran familia de compuestos menores llamados en el aceite de oliva virgen extra. Esta familia recibe el nombre de fenólicos porque todos contienen una estructura química común llamada anillo fenólico, que se basa en un círculo de seis átomos de carbono (también se sabe que esta familia de químicos tiene propiedades antioxidantes). Uno de los nombres formales de este compuesto que irrita la garganta es un bocado: (-) – decarbomethoxy-dialdehydic ligstroside aglycone. Terminamos de confirmar nuestra identificación a principios de 2002. Para nuestra consternación, descubrimos rápidamente que este compuesto había sido identificado previamente en aceite de oliva virgen extra (por Gianfrancesco Montedoro en la Universidad de Perugia en Italia y sus colegas), por lo que no habíamos descubierto un compuesto de novela. Sin embargo, por lo que sabíamos entonces, al menos nadie más sospechaba que el compuesto irritaba específicamente la garganta y, por lo tanto, era, según nuestra hipótesis, un candidato antiinflamatorio similar al ibuprofeno. Para proporcionar evidencia adicional de que habíamos identificado el compuesto correcto, fuimos a comprar múltiples variedades de aceite de oliva virgen extra importado. Luego llevamos a cabo estudios controlados durante la última parte de 2002 a 2003, en los que medimos la cantidad de nuestro compuesto en cada uno de los aceites y solicitamos de forma independiente a un panel de catadores que juzgaran la Intensidad de irritación de la garganta de estos mismos aceites. Encontramos una correlación casi perfecta entre el nivel de irritación y la cantidad del compuesto recién identificado. Aquellos aceites que tenían altos niveles de compuesto eran muy irritantes, mientras que los que tenían poco no produjeron irritación. Este resultado fue una fuerte evidencia circunstancial de que nuestra identificación fue correcta. Sin embargo, pronto tuvimos otro shock. Sin saberlo nosotros, los científicos dirigidos por Johanneke Busch en la compañía Unilever, también había estado llevando a cabo un programa de investigación sobre la química del aceite de oliva virgen extra, y en 2003 publicaron un documento que identificaba nuestro compuesto como el que causa el dolor de garganta. Nos habían sorprendido de verdad, y recuerdo bien la sensación visceral de consternación y desesperación cuando leí ese artículo, casi exactamente al mismo tiempo que identificamos el complejo nosotros mismos. Sin embargo, aún teníamos un rayo de esperanza. Primero, el paso final en la identificación de un compuesto activo implica sintetizarlo a partir de sus constituyentes simples. Formalmente, este paso es necesario porque es siempre es posible que los componentes menores desconocidos en una muestra extraída de aceite puedan ser el componente activo. Si el compuesto sintetizado tiene la actividad requerida, en este caso, irritación de la garganta, se prueba la identificación. En segundo lugar, y quizás más importante, Unilever no tenía idea, por lo que sabíamos, de que este compuesto pudiera tener una potente actividad antiinflamatoria, ya que era poco probable que alguien hubiera experimentado el sabor del ibuprofeno.

Mi colega, el químico sintético Amos Smith, y sus estudiantes ya estaban trabajando duro para sintetizar esto y otros compuestos relacionados, y completaron esta difícil tarea a principios de 2003. Luego, ese mismo año, finalmente pudimos sentarnos en la misma mesa en Monell, donde Había probado Lemsip muchos años antes y el compuesto sintético. ¡Quemó la garganta, exactamente como esperábamos! Pero luego tuvimos que esperar meses antes de que pudiéramos obtener la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos para pedir a otros que probaran nuestra versión sintética del compuesto natural. Por fin, reclutamos un grupo de catadores capacitados para juzgar la potencia de varias concentraciones del compuesto sintético. Estos datos encajan exactamente con lo que el grupo anterior de catadores determinó cuando juzgaron el grado de irritación producido por cada variedad de aceite de oliva virgen extra. La disponibilidad del compuesto puro nos permitió dar el paso final: determinar si tenía actividad antiinflamatoria. Para nuestro deleite (y alivio), era de hecho un compuesto antiinflamatorio natural con una potencia un poco mayor que la del ibuprofeno. Sobre la base del consumo promedio de aceite de oliva virgen extra en la dieta mediterránea tradicional, una persona con esa dieta consumiría una dosis antiinflamatoria diaria aproximadamente equivalente a la de una aspirina infantil, lo que podría explicar algunos de los beneficios de salud de la dieta. Usando un kit disponible comercialmente, pudimos determinar que las propiedades antiinflamatorias del compuesto provenían de una actividad similar a la de otros medicamentos AINE, ya que inhibe una enzima involucrada en los procesos inflamatorios. Esta enzima, llamada ciclooxigenasa (o COX), viene en dos formas, COX-1 y COX-2. Ambas forman sustancias llamadas prostanoides, algunas de las cuales causan inflamación y producen dolor. Sin embargo, la COX-1 ayuda a regular muchas funciones corporales normales, como el mantenimiento del revestimiento del tracto digestivo,

Un interés importante y creciente entre los investigadores médicos, particularmente en la región del Mediterráneo, en la búsqueda de este estudio. Incluso hay una pequeña sociedad con sede en España llamada Oleocanthal International Society, que acaba de celebrar su cuarta reunión internacional. Teniendo en cuenta este interés y los resultados prometedores de un gran número de estudios que utilizan ensayos basados ​​en células, ¿por qué ha sido tan lento el progreso de las pruebas en humanos?

En primer lugar, nadie posee una patente sobre la propia molécula oleocantal (Monell tiene patentes sobre algunos de sus usos). Sin dicha protección de propiedad intelectual, incluso si la molécula resultara ser fantásticamente útil como medicamento, las empresas no podrían recuperar su inversión en investigación, porque no podrían tener derechos exclusivos para venderla. Esta limitación ha estimulado a algunos investigadores a sintetizar nuevas variantes químicas del oleocantal que quizás sean más potentes, y para lo cual pudieron obtener exclusividad a través del proceso de patentes. Otro obstáculo es la cantidad limitada de material disponible. Las vías para sintetizar el compuesto que se ha publicado hasta ahora son largas y difíciles, y probablemente no sean rentables. En este momento, la única fuente significativa de oleocantal (y de una molécula estructuralmente similar llamada oleaceina que también puede tener beneficios para la salud) es el caro aceite de oliva virgen extra. El compuesto se produce en cantidades relativamente pequeñas en la mayoría de los aceites, y el aceite debe degradarse para extraerlo, por lo que este proceso probablemente tampoco sea rentable a largo plazo. Las estrategias alternativas para obtener oleocantal a granel, como buscarlo en otras partes de la planta de olivo o en plantas relacionadas, o mediante ingeniería genética de otros organismos para producirlo, podrían ser soluciones. Espero que se presenten muchas ideas nuevas sobre los orígenes del oleocantal, su producción, su función dentro de las plantas y sus beneficios medicinales, y tal vez los peligros. Pero lo que más espero es que este descubrimiento fortuito, que conecta observaciones aparentemente no conectadas en un emparejamiento afortunado, lleve a otros a realizar investigaciones que puedan resultar en compuestos que brinden beneficios para la salud a grandes poblaciones a un costo mínimo, como lo hace la prima aspirina de oleocanthal. Como mínimo, este descubrimiento ha aumentado el interés en los beneficios de consumir aceite de oliva virgen extra que irrita la garganta como parte de una dieta mediterránea saludable.

El ascenso de la serendipia

Esta historia de descubrimiento fue ciertamente fortuita, y despertó mi curiosidad acerca de la serendipia en la ciencia en general, e incluso en los orígenes de la idea. En su libro de 2004, The Travels and Adventures of Serendipity, el sociólogo Robert K. Merton sigue la palabra serendipity desde su primer uso, en una carta escrita por Horace Walpole en 1754, en referencia a la historia de tres príncipes itinerantes en la antigua tierra de Serendip (un antiguo nombre de lo que entonces era Ceilán) “que encontró ciertas pistas que no habían estado buscando”, para su uso mucho más reciente por parte de los científicos y otros para describir “el fenómeno del feliz descubrimiento accidental”. En el libro de Merton y en otros lugares , muchos descubrimientos famosos se describen como una consecuencia de la casualidad, incluidos los descubrimientos de la penicilina, los rayos X, la estructura del ADN e incluso no edulcorantes nutritivos (como la sacarina, la sucralosa y el aspartamo). El azar o la suerte por sí solos no pueden explicar por qué ciertas personas hacen conexiones y descubrimientos inesperados. Como señala Merton, un tipo particular de observador es necesario para establecer la conexión entre la observación inesperada y sus posibles implicaciones; cita el dicho de Louis Pasteur de que “la casualidad solo favorece a la mente que está preparada”. Además, el reconocimiento

La importancia de la serendipia en el descubrimiento científico importante también subyace parcialmente en el valor final de la “investigación básica”. Mi anterior mentor y colega Lewis Thomas hizo este punto de manera elocuente cuando se comparó con la ciencia básica: “Sorpresa [en ciencia básica] es lo que hace al diferencia ”. Nuestro“ descubrimiento ”de oleocanthal puede no compararse con estos descubrimientos fortuitos ampliamente conocidos, pero los principios son los mismos: primero, un preparado mente (experimente la “degustación” del ibuprofeno y un interés en la posible relación entre farmacología y percepción del sabor), y en segundo lugar, una observación sorprendente (la misma quemadura de garganta para el aceite de oliva virgen extra que para el ibuprofeno) dio lugar a una línea interesante y con suerte significativa de investigación. Tal vez si más artículos de investigación dieran cuenta de la casualidad, podríamos cuantificar mejor su papel en los descubrimientos.

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